Antikūnų kūrimas: Ar organizmo imuninės sistemos mokymas turi naują raktą į ŽIV užsikrėtimą?


Mokslininkai Nacionaliniuose sveikatos institutuose nustatė ilgai ieškomus ir sunkius plačiai neutralizuojančius ŽIV antikūnus, kurie buvo paskelbti „ Science“ liepos 9 d. Leidinyje. Šie baltymai, kuriuos gamina imuninė sistema, yra labai svarbūs kuriant profilaktinę vakciną, ir ateinančiais metais ar dešimtmečiais taip pat gali būti panaudoti gydymo būdai. Asmenų imuninės si

Mokslininkai Nacionaliniuose sveikatos institutuose nustatė ilgai ieškomus ir sunkius plačiai neutralizuojančius ŽIV antikūnus, kurie buvo paskelbti „ Science“ liepos 9 d. Leidinyje. Šie baltymai, kuriuos gamina imuninė sistema, yra labai svarbūs kuriant profilaktinę vakciną, ir ateinančiais metais ar dešimtmečiais taip pat gali būti panaudoti gydymo būdai.
Asmenų imuninės sistemos variacijos gali labai paveikti atsaką į infekciją - ŽIV nėra išimtis. Apskritai rezultatas gali būti rodomas kaip varpinė kreivė, o žmonių grupė, kurios liga sparčiai progresuoja, yra platus vidutinis segmentas, kuris paprastai progresuoja, ir nedidelė „elito kontrolierių“ grupė, kurių imuninė sistema yra gana veiksminga užsikrėsti ŽIV viruso replikacija.
Siekis išsiaiškinti, kodėl daugiausia dėmesio buvo skiriama adaptyviai imuninei sistemai, nes CD4 + ir CD8 + T ląstelės turi aiškiai parodytą gebėjimą nužudyti ŽIV užsikrėtusias ląsteles. Tačiau šis atsakas atsiranda tik po kelių dienų, savaičių ir net mėnesių po to, kai žmogus buvo paveiktas ŽIV ir virusas įsitvirtino ląstelių DNR, sukeldamas visą gyvenimą trunkančią infekciją. Adaptyvus imuninis atsakas gali turėti tik nustatytą infekciją, jis negali užkirsti kelio infekcijai atsirasti.
B ląstelės yra pirmoji gynybos linija nuo infekcijos. Jie užpuls prieš patogeną ir gali užkirsti kelią infekcijos atsiradimui, o ŽIV nėra išimtis. Tačiau yra keletas priežasčių, kodėl buvo sunku nustatyti jų indėlį neutralizuojant mirtiną virusą.
ŽIV perdavimas nėra labai veiksmingas. Apsaugoti asmenys gali išvengti įvairių mechaninių (barjerinių) ir biologinių priežasčių, pvz., Viruso nesugebėjimo prasiskverbti į gleivinės audinio ar dendritinių ląstelių paviršių, užsikimšus ant viruso, kad jis būtų nugabentas į limfmazgį. Taigi sunku galutinai nustatyti specifinio imuninio atsako, kuris gali užkirsti kelią pradinei infekcijai, indėlį.
Pastaraisiais metais paaiškėjo, kad yra kitų veiksnių, išskyrus CD4 + ir CD8 + T ląsteles, kurios padeda kontroliuoti virusą bent dalyje ŽIV infekuotų asmenų.
Mokslininkai nustatė keletą antikūnų, kurie gali neutralizuoti virusą. Dauguma jų silpnai siejasi su mažomis, dažnai giliomis, ant viruso kišenėmis. Daugeliu atvejų, kai infekcija tampa nustatyta, greitai mutuojantis ŽIV išsivysto atsparumas šiems siaurai orientuotiems antikūnams, dažnai pridedant glikanų ar cukrų į išorinį voką, kuris apsaugo arba blokuoja antikūnų patekimą į rišimo vietą.
Reikalingas antikūnas, kuris stipriai prisijungia prie viruso paviršiaus vietos ir kurio negalima lengvai užblokuoti. Taip pat svarbu, kad daugelyje ŽIV padermių yra labai saugoma surišimo vieta.
NIH vakcinų tyrimų centro (VRC) mokslininkai nusprendė apsvarstyti neutralizuojančius antikūnus asmenų, galinčių geriau kontroliuoti ŽIV infekciją, kraujyje. Elitiniai valdikliai nebuvo mišinio dalis, nes jie, atrodo, kontroliuoja ŽIV per savo adaptyvius imunologinės sistemos T ląstelių mechanizmus.
Naudodamiesi sudėtingais atvirkštinės inžinerijos metodais, tyrėjai nustatė tris baltymus, kurie iš esmės neutralizuoja, kuriuos jie pavadino VRC01, VRC02 ir VRC03. Jie taip pat išskyrė juos gaminančias B ląsteles.
Pirmieji du antikūnai turi labai panašias chemines struktūras ir jungiasi prie ŽIV gp120 trimerio smaigalio ant jo paviršiaus. Virusas naudoja trimerį susieti su CD4 receptoriu, kuris yra pirmasis iš daugelio žingsnių, kurių buvo imtasi įvedant ir užkrečiant šeimininko ląstelių. Antikūnas ir gp120 smaigalys jungiasi taip, kad iš dalies panašus į smaigalį ir CD4 receptorių surišimą.
Dėl to VRC01 ir VRC02 surišimas yra ypač ilgas ir stiprus, palyginti su kitomis antikūnomis. Be to, gp120 smaigalio surišimo vieta yra gerai veikiama ir greičiausiai nebus užblokuota pridėjus cukrų į viruso apvalkalą.
Du antikūnai neutralizavo 91 proc. 190 skirtingų ŽIV izoliatų, kuriuos ištyrė grupė. Šie izoliatai atstovauja visoms įvairioms ŽIV kladoms ar padermėms visame pasaulyje, - sako vienas iš VRC tyrimų grupės vadovų Johnas Mascola. Be to, antikūnai sugebėjo neutralizuoti visą ribotą skaičių lytiniu būdu perduodamų ŽIV variantų - svarbiausių dalykų, nes 80 proc. Visų naujų infekcijų atsiranda dėl seksualinio aktyvumo.
VRC01 ir VRC02 atsiranda natūraliai ir yra gaminami pagal vadinamąsias RSC3 atminties specifines B ląsteles, kurios yra labai retas imuninės sistemos komponentas. Naudojant srauto citometriją, NIH komanda galėjo išskirti tik 29 iš tų ląstelių iš 25 milijonų jų tikrintų ląstelių. Be to, šių B ląstelių pagaminti baltymai dažnai yra nesubrendę ir atrodo, kad baltymai turi atlikti keletą derinių, kol jie tampa funkciniais VRC01 arba VRC02.
Rentgeno kristalografija leido tyrėjams "identifikuoti [antikūno] jungimosi vietą iki atominės struktūros ... Tai yra ypač invazinė CD4 jungimosi vietos dalis, kuri yra eksponuojama", - teigia Mascola. Jis šią žinią vadina „planu, kuriuo siekiama sukurti naujas vakcinas. Tai leidžia mums bandyti sukurti baltymą, kuris imituoja ir pristato tą specifinę vietą imuninei sistemai“, kad stimuluotų B ląsteles „ištraukti antikūną“.
Mascola pripažįsta, kad VRC01 ir VRC02 antikūnai yra sudėtingi, o jų mažai natūraliai atsirandantys skaičiai gali būti kliūtis kuriant vakciną. Dar per anksti suprasti visus klausimus, susijusius su antikūnų gamybos skatinimu ir koncentracija, reikalinga apsaugai nuo infekcijos.
VRC tyrimo grupė sukūrė vakcinų antigenus, kurie jau yra ikiklinikinių tyrimų su mažais gyvūnais metu. Jei jie pasirodys sėkmingi, darbas gali būti perkeltas į beždžionių modelį, nors nėra visiškai aišku, kaip beždžionės gali kontroliuoti ŽIV imuninę versiją, o ne progresuoti į pažangią ligą. VRC01 ir VRC02 identifikavimas taip pat gali padėti geriau suprasti beždžionių ligą.
Mascola sako, kad šie atradimai taip pat gali sukelti „gydomąją vakciną“ arba imuninę terapiją, kuri padeda mokyti ŽIV užsikrėtusio žmogaus imuninę sistemą geriau kontroliuoti virusą be narkotikų.
Šiuos antikūnus gali būti įmanoma masyviai gaminti pasyviam vartojimui kaip papildomą ar pakeičiant dabartinius mažos molekulės vaistus, naudojamus ŽIV gydymui. Ir jei gamybos sąnaudos gali būti pakankamai sumažintos, gali būti, kad jų vaidmuo yra aktuali mikrobicidai, kaip prevencinė priemonė ŽIV poveikiui.

Redaktoriaus pastaba (7/09/10): Ši istorija buvo redaguota po paskelbimo teisingiems teiginiams, kurie identifikavo B ląsteles ir antikūnus, kuriuos jie gamina kaip įgimtos imuninės sistemos dalį .